De modstridende synspunkter mellem NTP studiet og studierne fra Japan og Korea
Foto: Matheus Bertelli, Pexels.
For meningsfulde sammenligninger af forskellige resultater mellem studier er det essentielt, at de mest relevante betingelser i det oprindelige studie duplikeres eller har større styrke i de opfølgende studier for at verificere eller afkræfte væsentlige fund.
For korrekt fortolkning og validering af eksperimentelle data på carcinogenicitet er det ligeledes afgørende, at de efterfølgende studier inkluderer doser, hvor tumorresponserne var signifikant forøgede i det oprindelige studie, og som udviste signifikante positive tendenser.
Endelig bør påstande, der rækker ud over faktiske fund, ikke fremstilles som fastslåede fakta.
Som det fremgår af forskningskommentaren fra Melnick et al. (2026), lever opfølgningsstudierne på NTP studiet fra Japan og Korea ikke op til noget af ovenstående.
Modstridende synspunkter i eksperimentel karcinogenese: En kommentar til design og metodologiske mangler i opfølgende valideringsstudier af radiofrekvent stråling
Melnick, R.L., Moskowitz, J.M., Héroux, P. et al. Conflicting views in experimental carcinogenesis: a commentary on design and methodological deficiencies in the follow-up validation studies on radiofrequency radiation. Environ Health 25, 66 (2026). Open Access: https://doi.org/10.1186/s12940-026-01324-5
Understregninger er tilføjet.
Abstrakt
Modstridende synspunkter om eksperimentel karcinogenese opstår ofte på grund af forskelle i studiedesign mellem rapporterede studier. For vurderinger af kræftfremkaldende egenskaber specificerer regulerende myndigheder som US Food and Drug Administration (FDA) og mellemstatslige rådgivningsorganer som Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udvikling (OECD) brugen af mindst tre dosisniveauer plus kontrolgruppe til trendanalyser, hvor den højeste dosis inducerer en målbar toksisk respons. Derudover skal der være et tilstrækkeligt antal dyr pr. gruppe til at have tilstrækkelig styrke til at påvise en reel kræftfremkaldende effekt. Afvigelse fra sådanne anbefalinger kan svække fortolkningen af studieresultaterne.
Her undersøger vi to nylige kræftfremkaldende studier fra Japan og Korea, som blev udført efter det positive karcinogenitetsstudie om radiofrekvent stråling (RFR) i forsøgsdyr udført af National Toxicology Program (NTP). Opfølgningsstudierne i Japan og Korea brugte færre dyr pr. gruppe, en enkelt RFR-eksponeringsgruppe og et lavere eksponeringsniveau end NTP-studiet. Mens NTP-studiet afslørede kræftfremkaldende egenskaber ved RFR, udledte de japanske og koreanske studier, som havde reduceret statistisk styrke sammenlignet med NTP-studiet, konklusioner, der ikke overraskende var i modstrid med konklusionerne fra det mere omfattende NTP-studie om sundhedseffekterne af RFR. Generelt bør kræftfremkaldende studier med svagere doser, færre eksponeringsgrupper og reduceret statistisk styrke ikke bruges til at teste validiteten af mere robuste studier.
Der er ofte opstået modstridende synspunkter om fortolkningen af eksperimentelle kræftfremkaldende resultater på grund af vigtigheden og den potentielle anvendelse af disse resultater til fastsættelse af regulatoriske eksponeringsgrænser, f.eks. glyphosat [1]. Den omstændighed, forstærket af usikkerheder om omfanget af sundhedsrisici for mennesker, estimeret ud fra dyredata, har skabt splittelser mellem dem, der går ind for forsigtighedsforanstaltninger, når eksperimentelle data identificerer en kræftfremkaldende effekt, og dem, der argumenterer imod eksponeringsreduktioner, indtil bivirkninger klart er påvist hos mennesker [2]. Faktorer relateret til studiedesign og evalueringskrav, der er nødvendige for pålidelige studier af gnaverkræft, er væsentlige kilder til modstridende synspunkter i eksperimentel kræftfremkaldelse; Det omfatter brug af følsomme modeller, udfordrende doser og eksponeringsvarigheder, tilstrækkeligt mange dyr pr. gruppe til at have tilstrækkelig effekt til at påvise en reel effekt, flere dosisgrupper til at karakterisere dosis-respons-forhold, komplette og fagfællebedømte histopatologiske evalueringer samt både parvise sammenligninger og statistiske analyser af tendenser [2]. Selvom disse problemer har påvirket fortolkninger af kemiske karcinogenesestudier, vedrører de også eksperimentelle karcinogenesestudier af fysiske agenter.
Denne kommentar omhandler vigtige eksperimentelle designelementer i de nyligt offentliggjorte japanske og koreanske kræftfremkaldende studier af mobiltelefoners radiofrekvente stråling (RFR) [3, 4], som blev udført under paraplyen “The International Validation Project of the NTP Study on the Carcinogenesis of Mobile-Phone RFR” [5]. Formålet med disse studier var “at evaluere reproducerbarheden af NTP-studieresultaterne”, med specifik henvisning til de positive resultater observeret hos hanrotter udsat for Code-Division Multiple Access (CDMA)-moduleret 900 MHz RFR [3,4,5].
Dog reducerede det eksperimentelle design og eksponeringsforholdene i Japan–Korea-studierne følsomheden af disse studier sammenlignet med NTP-studiet [6] og havde den praktiske effekt, at valideringen af NTP-resultaterne blev forhindret. I stedet for at præcisere eller validere NTP-resultaterne som tilsigtet, resulterede designet af de nye studier (diskuteret nedenfor) i data, der syntes at skabe tvivl om RFR’s kræftfremkaldende effekter på forsøgsdyr.
NTP-studierne af RFR omfattede prænatal, laktationel og 2-årig eksponering af han- og hun-Harlan Sprague-Dawley-rotter (N = 90 pr. gruppe) i specielt designede og validerede efterklangskamre til CDMA- og Global System for Mobile Communications (GSM)-moduleret 900 MHz RFR ved helkropsspecifikke absorptionsrater (SAR) på 0 (skinnekontrol), 1,5, 3,0, og 6,0 W/kg [6]. Studierne gav “klar evidens” for maligne hjerteschwannomer hos hanrotter med eksponering for CDMA- eller GSM-moduleret RFR. For CDMA-eksponeringerne var der en statistisk signifikant stigning i trendtesten for hjerteschwannomer, og forekomsten i 6 W/kg-dosisgruppen var signifikant øget sammenlignet med placebokontrolgruppen. Derudover rapporterede NTP “nogen evidens” for hjernegliomer og binyremedulla fæokromocytomer (sidstnævnte specifikt fra GSM-eksponering), samt betydelige stigninger i Schwann-cellehyperplasi i hjerteendokardiet (en formodet præneoplastisk læsion), højre ventrikel kardiomyopati og reduceret fødselsvægt ved CDMA- og GSM-eksponeringer. Ingen af sidstnævnte bivirkninger blev behandlet i Japan-Korea “validerings”-studierne. Begreberne “klar evidens” og “nogen evidens” er to af fem kategorier af evidens for kræftfremkaldende aktivitet, der bruges i NTP tekniske rapporter til at opsummere styrken af evidens observeret i hvert eksperiment. En 3-dages ekstern peer review af NTP-studierne understøttede disse niveauer af evidens (https://ntp.niehs.nih.gov/sites/default/files/ntp/about_ntp/trpanel/2018/march/peerreview20180328_508.pdf).
I modsætning til NTP involverede studierne i Japan [3] og Korea [4] eksponering af hanrotter af Harlan Sprague-Dawley rotter i efterklangskamre til 900 MHz CDMA-moduleret RFR kun ved en enkelt SAR på 4 W/kg, plus sham-kontrol- og burkontrolgrupper (N = 70 pr. gruppe). For korrekt at verificere fund af sjældne tumorer, såsom maligne hjerteschwannomer og hjernegliomer rapporteret i gnaverstudier, skal opfølgende studier designes med lige så stor eller større følsomhed ved væsentligt at øge antallet af dyr pr. gruppe og inkludere det højeste eksponeringsniveau, der blev brugt i det oprindelige studie, samt flere dosisgrupper. Studierne af Imaida et al. [3] eller Kim et al. [4] opfyldte ikke disse åbenlyse krav. At påstå, at “det overordnede design [var] tæt forbundet med NTP-resultaterne” [3] er ikke tilstrækkeligt for et gyldigt opfølgende verifikationsstudie. Udelukkelse af 6 W/kg-gruppen er en kritisk mangel i disse studier, og brugen af et enkelt RFR-eksponeringsniveau eliminerer muligheden for at analysere tendenser, som er essentielle for fortolkning af kræftfremkaldende data [7, 8]. I det WHO-sponsorerede systematiske review af effekterne af RF-EMF på kræft hos forsøgsdyr undersøgte forfatterne [9], om der var en effekt af eksponering, hvis der var mindst én eksponering, der viste en stigning i kræftincidens, eller om der var en signifikant positiv tendens. Derudover er evidenssikkerheden større for stigninger i sjældne tumorer, f.eks. maligne hjerteschwannomer.
Imaida et al. [3] anerkendte manglerne i deres studier: “antallet af dyr pr. gruppe (70 hanner) og brugen af et enkelt eksponeringsniveau (4 W/kg) begrænsede uundgåeligt den statistiske styrke sammenlignet med NTP-studiets multidosis-design,” især “for at opdage sjældne, lav-incidenstumorer.” Forfatterne til valideringsstudierne i Japan og Korea burde have udført styrkeanalyser, da studierne blev designet, for at sikre, at deres studier havde et tilstrækkeligt antal dyr pr. gruppe til at påvise en signifikant respons svarende til NTP-studiet. For et opfølgende valideringsstudie burde en styrkeværdi på mindst 80% og helst 90% have været nødvendig. Lineær interpolation af hjerteschwannomet fra NTP-studiet giver en forventet forekomst på cirka 4,4 % ved 4 W/kg. En styrkeberegning (https://homepage.univie.ac.at/robin.ristl/samplesize.php?test=fishertest) baseret på denne værdi og en antaget forekomst på 0,5% i placebokontrolgruppen giver en nødvendig stikprøvestørrelse på 258 dyr pr. gruppe for 80% effekt og 323 dyr pr. gruppe for 90% styrke. Dermed havde Japan-Korea-studierne med kun 70 dyr pr. gruppe ikke tilstrækkelig styrke til at udfordre gyldigheden af NTP’s kræftfremkaldende fund på RFR eller til at underbygge forfatternes påstand om, at deres resultater viser, at CDMA-moduleret 900 MHz RFR er ikke-kræftfremkaldende ved 4 W/kg. Selv en kombination af disse studier (N = 140 pr. gruppe) er stærkt undervurderet.
For kræftfremkaldende studier på forsøgsdyr specificerer Food and Drug Administration (FDA), som yder videnskabelig støtte til Federal Communications Commission om RFR-emissioner fra trådløse enheder i USA, samt OECD’s retningslinjer brugen af mindst tre dosisniveauer plus en samtidig kontrolgruppe til trendanalyse. hvor den højeste dosis er den maksimalt tolererede dosis (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/redbook-2000-ivc6-carcinogenicity-studies-rodents; https://www.oecd.org/content/dam/oecd/en/publications/reports/2018/06/test-no-451-carcinogenicity-studies_g1gh2955/9789264071186-en.pdf). Derfor fulgte hverken Japans og Koreas enkeltdosisstudier FDA’s eller OECD’s retningslinjer for gennemførelse af kræftfremkaldende studier på forsøgsdyr.
Den enkelte dosis på 4 W/kg blev udvalgt af forfatterne, fordi den “er et nøglereferencepunkt” i ICNIRP-retningslinjerne [10] til brug ved fastsættelse af grænser “for at beskytte mod bivirkninger ved akut eksponering” [5]. Et regulatorisk set-point bør dog ikke bruges som begrundelse for at gennemføre opfølgende kroniske studier med nedsat sensitivitet og ved en enkelt lavere dosis end det studie, som forskerne forsøgte at verificere. Det ovennævnte FDA-dokument siger også: “… den højeste dosis i en kræftfremkaldende studie bør ikke vælges således, at der gives en forudbestemt sikkerhedsmargin over den maksimale forventede menneskelige eksponering for teststoffet, forudsat at testresultaterne ved denne dosis vil være negative,” Alligevel synes valget af 4 W/kg netop at være rettet mod et datapunkt inspireret af ICNIRP-retningslinjerne. ICNIRP’s eksponeringsgrænser er baseret på en akut tærskelrespons på et enkelt adfærdsmæssigt endepunkt hos 8 rotter og 5 aber [11]. Derfor kan tærskeldosis, der er udledt fra disse begrænsede akutte studier, ikke bruges til at understøtte tilstrækkeligheden af en udfordrende dosis til et kronisk kræftfremkaldende studie i forsøgsdyr.
Det er bemærkelsesværdigt, at i studiet af Kim et al. [4] var den ujusterede rate for hjerteschwannomer 3% i RFR-eksponeringsgruppen (mod 0/70 i både sham- og cage control-grupperne, hvilket afspejler den sjældne forekomst af denne tumor hos ueksponerede rotter), hvilket svarer til den ujusterede rate i 3 W/kg-dosisgruppen af rotter eksponeret for CDMA-moduleret RFR i NTP-studiet [6]. Fortolkningen af Kim et al.-resultatet [4] er derfor alvorligt kompromitteret af udelukkelsen af 6 W/kg-dosisgruppen.
På trods af de mange begrænsninger i deres studiedesign konkluderede forfatterne af Japan-Korea-studierne, at der “ikke er noget reproducerbart kræftfremkaldende potentiale ved mobiltelefon-type RF-eksponering hos rotter,” og at alternativer til ICNIRP’s “anbefalede eksponeringsgrænser for RF-stråling baseret på termiske effekter” er inkonklusive [3]. Disse udsagn afspejler ideologisk støtte til ICNIRP’s termiske mekanisme for bivirkninger og dens gentagne afvisning af gyldigheden af NTP’s kræftfremkaldende studier (f.eks. [12]). Projektets hovedforsker er medlem af ICNIRP, og det rådgivende udvalg, der gav tilsyn og vejledning gennem hele projektet, var stærkt repræsenteret af nuværende og tidligere medlemmer af ICNIRP, hvilket antyder en stærk indflydelse fra ICNIRP i design og fortolkning af disse studier.
Afslutningsvis påvirkede metodologiske mangler på grund af designvalgene i Japan-Korea-studierne, specifikt begrænsningen til en enkelt eksponeringsgruppe på 4 W/kg CDMA-moduleret RFR og reduceret statistisk styrke, systematisk studiet mod nulresultater og eliminerede muligheden for at detektere en positiv tendens. Følgelig kan disse resultater ikke bruges til med rimelighed at afkræfte den fagfællebedømte evidens for toksicitet og karcinogenicitet af CDMA- og GSM-moduleret RFR i NTP-studierne, og heller ikke til at forstærke ICNIRPs termisk-baserede eksponeringsgrænser. Det er også vigtigt at bemærke, at stigningerne i schwannomer og gliomer, der rapporteres i eksperimentelle studier af RF-EMF, er af samme tumortyper (gliom og vestibulært schwannom), som blev øget i epidemiologiske studier, hvor risikoen for hjernekræft var øget blandt storforbrugere af mobiltelefoner [13]. Eksemplet beskrevet i denne kommentar viser, hvordan begrænsede og divergerende eksperimentelle designs og potentielle bias i fortolkningen af eksperimentelle kræftfremkaldende resultater kan føre til modstridende opfattelser af sundhedseffekterne af RFR.
Reproducerbarhed af eksperimentelle fund er et kendetegn ved videnskabelige opdagelser. For meningsfulde sammenligninger af forskellige resultater mellem studier er det essentielt, at de mest relevante betingelser i det oprindelige studie duplikeres eller har større styrke (f.eks. øget gruppestørrelse) i opfølgende studie for at verificere eller afkræfte væsentlige fund. For eksperimentelle karcinogenesestudier omfatter disse faktorer brug af det samme testmiddel, eksponeringsmiljø, dyremodel, gruppestørrelse, kost, vandrenhed, obduktion/histopatologiske procedurer, diagnostiske kriterier osv. For korrekt fortolkning og validering af eksperimentelle carcinogenicitetsdata er det afgørende, at den/de efterfølgende undersøgelse(r) inkluderer doser, hvor tumorresponserne var signifikant forøgede i det oprindelige studie, og som udviste signifikante positive tendenser. Endelig bør påstande, der rækker ud over faktiske fund, ikke fremstilles som fastslåede fakta.
Referencer
- Portier CJ. En omfattende analyse af dyrekræftfremkaldende data for glyphosat fra studier af kronisk eksponering for gnaverkræft. Miljøsundhed. 2020;19:18. https://doi.org/10.1186/s12940-020-00574-1.Artikel Google Scholar
- Melnick RL, Thayer KA, Bucher JR. Modstridende synspunkter om kemisk kræftfremkaldelse opstået som følge af design og evaluering af studier af gnaverkræftende kræftfremkaldende egenskaber. Miljøsundhedsperspektiv. 2008; 116:130-5, 2008. https://doi.org/10.1289/ehp.9989
- Imaida K, Kawabe M, Wang J, Yokohira M, Imai N, Han KH, Kim YB. Det internationale samarbejdsstudie af mobiltelefoners radiofrekvensstrålingskræftfremkaldende og genotoksicitet: Den japanske undersøgelse. Toxicol Sci. 2026; 12(3):209. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfag002.Artikel Google Scholar
- Kim HS, Han KH, Kim YB, Jeon SB, Lee AK, Moon JI, Choi HD, Imaida K. Det internationale samarbejdsstudie af dyrefremkaldende egenskaber og genotoksicitet ved mobiltelefonradiofrekvensstråling: Det koreanske studie. Toxicol Sci. 2026; 2(3):kfag001. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfag001.Artikel Google Scholar
- Ahn YH, Imaida K, Kim B, Han KH, Pack JK, Kim N, Jeon SB. Et internationalt samarbejdende dyrestudie af kræftfremkaldende egenskaber ved mobiltelefonradiofrekvensstråling: overvejelser ved forberedelse af et globalt projekt. Bioelektromagnetik. 2022; 43:218–24. https://doi.org/10.1002/bem.22407.Artikel Google Scholar
- Nationalt Toksikologiprogram (NTP). 2018. Toxikologi- og karcinogenesestudier i Sprague Dawley (Hsd: Sprague Dawley SD) rotter udsat for helkrops radiofrekvensstråling ved en frekvens (900 MHz) og modulationer (GSM og CDMA) brugt af mobiltelefoner. Natl Toxicol Program Tech Rep. Ser. NTP–TR–595; 2018. https://doi.org/10.22427/NTP-TR-595
- Haseman JK. Statistiske problemstillinger i design, analyse og fortolkning af studier af dyrekræftfremkaldende egenskaber. Miljøsundhedsperspektiv. 1984; 58:385–92. https://doi.org/10.1289/ehp.8458385.Artikel Google Scholar
- Peto R, Pike M, Day N, Gray R, Lee P, Parish S, Peto J, Richard S, Wahrendorf J. Retningslinjer for enkle, følsomme og signifikante tests af kræftfremkaldende effekter i langvarige dyreforsøg. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum 1980; Suppl 2:311–426.
- Mevissen M, Ducray A, Ward JM, Kopp-Schneider, McNamee JP, Wood WW, Rivero TM, Straif K. Effekter af eksponering for elektromagnetiske felter på kræft i laboratoriedyr, en systematisk oversigt. Environ Int. 2025;199:109482. https://doi.org/10.1016/j.envint.2025.109482.1.Artikel Google Scholar
- Den Internationale Kommission for Beskyttelse af Ikke-Ioniserende Stråling (ICNIRP). Retningslinjer for begrænsning af eksponering for elektromagnetiske felter (100 kHz til 300 GHz). Sundhedsfysik 2020; 118:483–524. https://doi.org/10.1097/HP.0000000000001210.Artikel Google Scholar
- Den internationale kommission for de biologiske effekter af elektromagnetiske felter (ICBE-EMF). Videnskabelige beviser ugyldiggør sundhedsantagelser, der ligger til grund for FCC’s og ICNIRP’s eksponeringsgrænser for radiofrekvensstråling: implikationer for 5G. Environ Health. 2022;21:92. https://doi.org/10.1186/s12940-022-00900-9.Artikel Google Scholar
- Den Internationale Kommission for Beskyttelse af Ikke-Ioniserende Stråling (ICNIRP). ICNIRP-note: Kritisk evaluering af to radiofrekvens elektromagnetiske feltstudier af dyrekræftfremkaldende kræft offentliggjort i 2018. Sundhedsfysik 2020; 118:525–32. https://doi.org/10.1097/HP.0000000000001137.Artikel Google Scholar
- Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC). IARC-monografi om vurdering af kræftfremkaldende risici for mennesker: ikke-ioniserende stråling, del 2: radiofrekvens elektromagnetiske felter. Lyon, Frankrig, 102. 2013. s. 1–460. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-Monographs-On-The-Identification-Of-Carcinogenic-Hazards-To-Humans/Non-ionizing-Radiation-Part-2-Radiofrequency-Electromagnetic-Fields-2013.
Læs mere her:
