Glioblastom og elektromagnetisk stråling: Mellem terapeutisk potentiale og sundhedsrisici
Foto: Vitaly Gariev, Unsplash
Et nyt terapeutisk gennembrud fra Wayne State University afslører en større ambivalens: Når stråling bruges kontrolleret, kan den hjælpe med at behandle nogle tumorer; mens en ukontrolleret eksponering, især via mobiltelefoner og trådløse enheder, kan øge risikoen for glioblastomer.
Et videnskabeligt gennembrud for behandlingen af glioblastom
Det amerikanske studie, “Behandling af glioblastom med tumor-specifik amplitudemoduleret radiofrekvens elektromagnetiske felter”, der blev offentliggjort den 13. oktober 2025 i det videnskabelige tidsskrift Oncotarget, viser, at radiofrekvente (RF) elektromagnetiske felter, moduleret ved lav intensitet og ved specifikke frekvenser, kan bremse udviklingen af glioblastom. Glioblastom er en aggressiv og uhelbredelig hjernetumor. Den vokser hurtigt, er svær at behandle, og symptomerne varierer afhængigt af tumorens placering.
Behandlingen (TheraBionic-enhed), som er valideret af den amrikanske fødevare og lægemiddelstyrelse (FDA) til behandling af visse fremskredne leverkræftformer, dokumenterer, at RF-stråler har biologiske (ikke-termiske) effekter ud over blot at opvarme væv, en effekt, der ellers kun er taget i betragtning i de nuværende grænseværdier for mobiltelefoni.
Alarmerende stigning i glioblastomer
En rapport offentliggjort fra Santé Publique France (SPF) den 3. marts 2025 om forekomsten af kræft hos franske unge og yngre voksne (AYA) i alderen 15 til 39 år afslørede en bekymrende stigning i glioblastom i denne aldersgruppe med en signifikant stigning på +6,11 % om året i den undersøgte periode (2000-2020). Det repræsenterer en samlet stigning på omkring 233 % over 20 år blandt de 15 – 39 årige.
I en rapport offentliggjort i 2018 bemærkede Santé Publique France en 4-dobling af antallet af glioblastomer på 30 år (dvs. en stigning på 300 % i perioden 1990-2018) i befolkningen generelt.
Pressemeddelelsen vedr. det nye studie
Studiet, ledet af Hugo Jimenez fra Wayne State University School of Medicine, Karmanos Cancer Institute, introducerer en ny behandlingsmetode for glioblastom, en aggressiv og ofte behandlingsresistent hjernetumor. Resultaterne åbner en ny potentiel vej for patienter, der i øjeblikket har begrænsede terapeutiske muligheder.
Tilgangen bruger en enhed udviklet af TheraBionic, som leverer ekstremt lave niveauer af radiofrekvente elektromagnetiske felter, indstillet på frekvenser forbundet med glioblastom. I laboratorieforsøg bremsede denne behandling markant væksten af flere glioblastomcellelinjer. Det var især effektivt mod tumorstamceller, som er kendt for at modstå standardbehandlinger og som fremmer væksten af kræft. Forskere fandt også, at behandlingens effekt afhænger af en calciumkanal i tumorceller kendt som Cav3.2 (CACNA1H). Når denne kanal blev blokeret, mistede terapien sin effektivitet, hvilket understreger kanalens væsentlige rolle for, hvordan tumorceller reagerer på signalet.
Terapien forstyrrede også celledelingsprocessen ved at forstyrre den mitotiske spindel, en struktur, der er kritisk for cellereplikation. Forstyrrelsen var forbundet med ændringer i ekspressionen af gener, der regulerer celledeling, især dem, der er involveret i “Mitotic Roles of Polo-Like Kinase”-signalvejen. Disse effekter var specifikke for tumormålrettede frekvenser, da ikke-matchende signaler ikke havde nogen målbar effekt.
Studiet inkluderer ligeledes data fra to patienter med vanskeligt behandlelige hjernetumorer, som modtog terapien gennem compassionate use. En patient med tilbagevendende glioblastom viste tegn på klinisk og radiografisk forbedring efter en måneds behandling. En anden patient med oligodendrogliom tolererede behandlingen godt og havde en stabil sygdom under opfølgende billeddannelse. Ingen af patienterne oplevede alvorlige bivirkninger, hvilket yderligere understøtter behandlingens sikkerhed.
“Der var evidens for kliniske og radiologiske fordele hos en 38-årig patient med tilbagevendende GB, samt evidens for sikkerhed og gennemførlighed hos en 47-årig patient med oligodendrogliom.”
Det er det første studie, der viser, at tumorspecifik radiofrekvent behandling kan undertrykke både tumorvækst og kræftstamceller i glioblastom. Lignende resultater er tidligere observeret ved lever- og brystkræft. Disse fund bidrager til den voksende mængde af evidens, der understøtter en ny klasse af systemiske, ikke-toksiske kræftbehandlinger. Yderligere kliniske forsøg vil være afgørende for at bekræfte disse resultater og fuldt ud vurdere potentialet i denne tilgang til behandling af hjernekræft.
Pressemeddelelsen fra den 14.oktober 2025 findes HER. Understregningerne er tilføjet.
Studiet: Behandling af glioblastom med tumorspecifik amplitudemoduleret radiofrekvens elektromagnetiske felter
Jimenez et al. Treatment of glioblastoma with tumor-specific amplitude-modulated radiofrequency electromagnetic fields, Oncotarget 2025. Open Access: https://doi.org/10.18632/oncotarget.28770
https://www.oncotarget.com/article/28770/text/
Abstrakt
Baggrund: Intrabuccal administration af amplitudemodulerede 27,12 MHz radiofrekvente elektromagnetiske felter (AM RF EMF), der fører til systemisk distribution af lave og sikre niveauer af AM RF EMF, har vist aktivitet ved flere former for af kræft.
Metoder: Glioblastom (GB) cellelinjer blev udsat for GB-specifik AM RF EMF (GBMF) tre timer om dagen med et eksponeringsniveau, der var identisk med patienternes under behandlingen. Cellulære analyser og agnostiske genomiske tilgange blev brugt til at karakterisere virkningsmekanismen. En patient med behandling refraktær GB modtog compassionate use-behandling med GBMF og en anden patient med refraktær oligodendrogliom.
Resultater: Behandling med GBMF hæmmede proliferationen af flere GB-cellelinjer. CACNA1H medierer effekten af GBMF. GBMF modulerer “Mitotiske roller af Polo-lignende Kinase”-vejen, hvilket resulterer i forstyrrelse af GB-mitotisk spindel. Der var evidens for klinisk og radiologisk fordele hos en 38-årig patient med tilbagevendende GB, samt evidens for sikkerhed og gennemførlighed hos en 47-årig patient med oligodendrogliom.
Konklusioner: Det er den første rapport, der viser in vitro antitumoraktivitet, forstyrrelse af den mitotiske spindel, aktivering af de mitotiske roller af polo-lignende kinasevejen i GB. Det er også den første rapport, der viser gennemførlighed og klinisk aktivitet hos patienter med hjernetumor.
Uddrag
Introduktion
Glioblastom (GB) er fortsat en af de sværeste kræftformer at behandle og er den mest almindelige ondartede primære hjernetumor [1]. Kun to nye behandlingsmetoder har ført til forbedret overlevelse i de seneste årtier: (1) tilsætning af temozolomid til kirurgi og strålebehandling for nydiagnosticeret GB-infektion har øget median overlevelse med 2,5 måneder, [2] (2) tilføjelse af vekslende elektriske felter (Tumor Treating Fields; TTFields) leveret af Optune-enheden® har yderligere forlænget overlevelsen med 4,9 måneder, hvilket resulterer i en femårig overlevelsesrate på 13 % sammenlignet med 5 % for kontrolgruppen [3] uden negativ indvirkning på livskvaliteten [4].
I løbet af de sidste to årtier har vi testet hypotesen om, at proliferation af tumorceller kan blokeres ved specifikke frekvenser. Ved hjælp af en patientbaseret tilgang udsatte vi patienter med kræftdiagnose for 27,12 MHz eller 433 MHz radiofrekvente (RF) elektromagnetiske felter (EMF), som er amplitudemodulerede (AM) mellem 0,1 Hz og 100 kHz. Det førte os til opdagelsen af, at ændringer i pulstryk sker ved de samme modulationsfrekvenser hos patienter med samme tumortype, f.eks. tumorspecifikke modulationsfrekvenser [5, 6]. Vi gennemførte efterfølgende et klinisk studie for at afgøre, om levering af disse tumorspecifikke AM RF EMF var mulig. Vi designede en batteridrevet, bærbar enhed forbundet til et koaksialkabel, der sluttede med en skeformet antenne, der blev placeret på patientens tunge under behandlingen. Optimal absorption af RF EMF sker ved en fjerdedel af bølgelængden. Vi valgte en bærebølge på 27,12 MHz, som har en bølgelængde på 11,05 meter, fordi en fjerdedel af bølgelængden (2,75 m) er tæt på størrelsen af den voksne menneskekrop. Desuden er 27,12 MHz godkendt til medicinsk brug verden over. Enheden udsender 27,12 MHz RF EMF AMF med en udgangseffekt på 100 mW til en 50 Ω (Ohm) belastning ved hjælp af et sinusformet testsignal, hvilket resulterer i levering af lave niveauer af EMF i hele kroppen [7]. Behandlingen kræver ikke hospitalsindlæggelse og administreres dagligt med en bærbar enhed i tre timer, hvilket opnår terapeutisk effekt, som valideret ved dosis-respons-eksperimenter. En times daglig eksponering resulterer ikke i proliferationshæmning, og seks timers daglig behandling resulterer ikke i større hæmning af kræftcelleproliferation end tre timers daglig behandling [8, 9].
I 2023 modtog TheraBionic-enheden® FDA-godkendelse til behandling af voksne patienter med avanceret hepatocellulært karcinom, som fejler første- og anden linjebehandling. Det er det første medicinske produkt, der er godkendt til systemisk målrettet behandling af kræft. To igangværende forsøg vurderer sikkerheden og effektiviteten af enheden hos patienter med stadie IV adenokarcinom i bugspytkirtlen: NCT05776524 og NCT06576115.
Selvom der er nogle sluteffekt-ligheder mellem TheraBionic® og Optune-enhederne®, f.eks. at begge resulterer i forstyrrelse af den mitotiske spindel [8, 10], er der også bemærkelsesværdige forskelle: (1) TheraBionic® er en systemisk behandling, der leverer RF EMF på lignende niveauer fra hoved til tå, mens hele kroppen bliver en antenne [7], mens Optune® er en lokaliseret behandling begrænset til de kropsområder, omkring hvilke elektroder placeres, (2) TheraBionic® leverer 27,12 MHz radiofrekvente elektromagnetiske felter, som er amplitudemoduleret ved flere tumorspecifikke frekvenser fra 1 Hz til 100 kHz og resulterer i elektriske felter på under 35 V/m påført tre timer om dagen; [8] mens Optune® leverer vekslende elektriske felter på 100–200 V/m (1–2 V/cm) moduleret ved en enkelt frekvens fra 100–300 kHz, anvendt 18–20 timer om dagen [3, 8, 10–14]. Virkningsmekanismen for AM RF EMF i HCC og brystkræft medieres via målrettet aktivering af Cav3.2 (CACNA1H) T-type spændingsstyret calciumkanal (VGCC) i tumorceller, hvilket fører til calciumindstrømning, der udløser antiproliferative effekter udelukkende i tumorceller [7, 9]. Mens AM RF EMF-CACNA1H receptortransduktionsmekanismen er identisk ved HCC og brystkræft, er de aktiverede signalveje forskellige. HCC-specifikke modulationsfrekvenser modulerer IP3/DAG-signalvejen [7], mens brystkræftspecifikke frekvenser aktiverer CAMKII/p38 MAPK-signalvejen [9]. Til sammenligning har TTFields vist sig at aktivere Cav 1,2 L-type spændingsstyret calciumkanal (CACNA1C) i humane GB-celler [15].
Behandling med tumor-specifik AM RF EMF som monoterapi har vist sig at give både komplette og delvise responser hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom behandlet med hepatocellulær karcinom-specifikke modulationsfrekvenser, samt hos patienter med brystkræft i stadium IV behandlet med brystkræftspecifikke modulationsfrekvenser [5, 16]. En patient med recidiverende, ikke-resektabel avanceret hepatocellulær karcinom havde en delvis respons, der varede mere end seks år [7]. Objektiv tumorformindskning er dokumenteret i leveren, knogle, binyrerne og hjernen, hvilket demonstrerer systemiske målrettede antitumoreffekter [5, 9, 16]. Der er ikke rapporteret bivirkninger udover grad 1 træthed og grad 1 mukositis hos 86 patienter inkluderet i to kliniske forsøg samt hos virkelige patienter, der modtager behandling efter CE-godkendelse eller under compassionate use [5, 16–18] Én patient med stadie IV skjoldbruskkirtelkræft metastatisk i lungerne deltog i forundersøgelsen i august 2006, som modtog daglige behandlinger med apparatet i mere end 16 år efter behandlingsstart (data om fil, TheraBionic GmbH).
Studiet havde til formål at vurdere og karakterisere GB-specifik AM RF EMF antitumoraktivitet i hjernetumorcellelinjer. Derudover viser vi gennemførligheden af denne nye tilgang hos to patienter med behandlingsresistent oligodendrogliom og glioblastom, henholdsvis.
Resultater
Vurdering af GB-specifik AM RF EMF på GB-celleproliferation
GB-cellelinjen U251 samt tre lavpassage (<20 passager) GB-eksplantationsceller (BTCOE-4765, BTCOE-4536 og BTCOE-4795) blev udsat for 27,12 MHz RF EMF-amplitudemoduleret ved GB-specifikke frekvenser ved hjælp af in vitro-eksponeringssystemer [8], der replikerede niveauer leveret til patienternes hjerne under behandling med TheraBionic-enheden® [7]. Celler blev udsat dagligt i 3 timer i alt 7 dage for alle eksperimenter. Som vist i Figur 1A faldt proliferationen af U251-, BTCOE-4765- og BTCOE-4795-cellelinjer med henholdsvis 34,19 %, 15,03 % og 14,52 %. Proliferationen af BTCOE-4536-cellelinjen blev ikke hæmmet af GBMF (data ikke vist). Desuden var der ingen evidens for, at GBMF’s antiproliferative effekter formidles af apoptose (supplerende figurer 1 og 2).
Signalvejsidentifikation – RNA-seq og – Mitotiske roller af polo-lignende kinase
For agnostisk at identificere de veje, der moduleres af GBMF i GB-celler, udførte vi RNA-sekvensering af GB U251-celler. RNA-seq dataanalyse efterfulgt af IPA- og DAVID-analyse identificerede “Mitotic Roles of Polo-Like Kinase” signalvejen som det primære mål for GB-specifik AM RF EMF (Tabel 1). Polo-lignende kinaser (PLK’er) er regulatoriske serin/threonin-kinaser i cellecyklussen, der er involveret i mitotisk indgang, mitotisk udgang, spindeldannelse, cytokinese og meiose [19]. Fem af de forskelligt udtrykte gener i denne kanoniske vej blev valideret af qRT-PCR: Abnormal Spindle Microtubule Assemble (ASPM), Polo-Like Kinase 1 og 4 (PLK1 og PLK4), Centrosomal Protein 152 (CEP 152) og Cyclin B1 (CCNB1), som havde en stigning i foldændring på henholdsvis 1,69, 1,89, 1,61, 1,18 og 1,72, som identificeret af RNA-seq (Tabel 1). qRT-PCR-validering af målgenerne bekræftede meget signifikant RNA-seq differential ekspression: ASPM, PLK1, PLK4, CEP152 og Cyclin B1 havde en stigning i foldændring på henholdsvis 5,29, 10,65, 10,97, 3,76 og 20,16 (Figur 3 øverst). I BTCOE-4795-cellelinjen identificerede qRT-PCR øget udtryk af de samme mål, dvs. ASPM, PLK1, PLK4, CEP152 og Cyclin B1, med en foldning på henholdsvis 1,18, 1,33, 1,23, 1,17 og 4,56 (Figur 3 nederst). Vigtigt er det, at den øgede ekspression af disse gener (ASPM, PLK1, PLK4, CEP152 og Cyclin B1) på grund af GBMF blev blokeret i nærvær af T-type VGCC-blokkeren ethosuximid (Supplerende figur 6).
Givet den tidligere observerede forstyrrelse af den mitotiske spindel i hepatocellulære karceller ved eksponering for HCCMF [8] og effekten af ASPM, PLK1 og PLK4 på dannelsen af mitotiske spindler, antog vi, at GBMF kunne forstyrre den mitotiske spindel i GB-celler. Mitotiske spindler blev identificeret som enten at forløbe normalt, tvivlsomt eller unormalt i U251-celler og blev vurderet blindt af to forskere (Tabel 2). Som vist i figur 4 resulterede GBMF-eksponering i forstyrrelse af den mitotiske spindel i U251-celler.
Klinisk respons på GBMF
Patienten var en 38-årig kvinde, der blev diagnosticeret med gliosarkom med komponenter af GBA (IDH1 og IDH2 wt, EGFRvIII negativ recidiverende GB) i april 2014. Hun gennemgik en resektion af tumoren og modtog behandling med strålebehandling og temozolomid. Hun blev efterfølgende behandlet med nivolumab, derefter bevacizumab og fotemustin. Hun var også på en ketogen diæt. Patienten havde sygdomsprogression før påbegyndelse af behandling med GB-specifik AM RF EMF (Supplerende figur 7). Behandling med TheraBionic-enheden®, der er programmeret til at administrere GBMF, blev påbegyndt den 4. juli 2016. Ved opfølgningsbesøget den 5. august rapporterede patientens ægtefælle forbedring i ordgenkendelse. Han rapporterede også, at patienten kunne danse til en fest, hvilket var en betydelig funktionel forbedring. Hun klagede dog over vedvarende svaghed i venstre over- og underekstremitet. Som vist i figur 5 viser scanningen foretaget den 18. august 2016 en nedsat intensitet og større forbedring sammenlignet med den første scanning den 20. juni 2016. Den venstre temporale forstærkende masse viser et langt mindre fast forstærkelsesmønster over et noget større område og er svær at måle. Den venstre parietale forstærkende masse er vokset i størrelse, men viser et langt mere heterogent mønster af mere udefineret forstærkning. Resultaterne tyder på behandlingseffekt snarere end tumorprogression Figur 5. Behandlingen blev stoppet efter tre måneder på grund af intrakraniel blødning, der blev anset for ikke at være relateret til AM RF EMF-behandlingen. Patienten døde den 22. november 2016.
En anden patient var en 47-årig mand, der tilfældigt blev diagnosticeret med en venstre parietal hjernetumor i en alder af 32 år efter et fald. Efter to års overvågning gennemgik han i 2007 en venstre parietal kraniotomi og subtotal resektion af læsionen, hvilket bekræftede tilstedeværelsen af et grad II oligodendrogliom med 1p og 19q deletioner. Han modtog derefter 12 måneders temozolomid med efterfølgende progression ved MR-scanning, hvilket førte til en anden operation, der bekræftede den oprindelige diagnose. Han modtog derefter samtidig strålebehandling og temozolomid efterfulgt af en cyklus med adjuvant månedlig temozolomid, som blev afbrudt efter patientens ønske (Supplerende figur 8).
Efter tre års overvågning oplevede han tre yderligere progressioner af sin tumor, behandlet med metronomisk temozolomid, carboplatin, irinotecan og bevacizumab, og derefter vedligeholdelses bevacizumab efter VP-shunt for obstruktiv hydrocephalus i 2019. I lyset af yderligere klinisk og radiografisk forværring blev der anmodet om brug af TheraBionic-enheden, som FDA godkendte den 5. juni 2020. Patienten og hans mor blev undervist i, hvordan man bruger denne terapi, og han begyndte behandlingen med TheraBionic-enheden den 1. juli 2020. Han fortsatte med kombinationen af TheraBionic-enheden, der blev brugt tre gange dagligt, og bevacizumab, der gives hver 2.–3. uge, indtil slutningen af oktober 2020, hvor apparatet blev udfaset i forbindelse med klinisk forværring. MR-billeddannelse efter to måneder (supplerende figur 8) af TheraBionic-brug viste stabil sygdom, og patienten tålte behandlingen godt. Han havde ingen bivirkninger under behandlingen af TheraBionic, bortset fra noget midlertidig mundubehag tidligt i behandlingen, som blev behandlet effektivt med flere dages mundskyl med klorhexidin. Bemærk: Denne patient modtog bevacizumab på tidspunktet for MR-scanning, hvilket reducerer forstærkningen og dermed påvirker billedet.
Diskussion
Dette er den første rapport, der viser, at 27,12 MHz RF EMF, som er amplitudemoduleret ved GB-specifikke frekvenser (GBMF) identificeret hos patienter med primære hjernetumorer [5], har antiproliferative effekter i flere GB-cellelinjer. Den antiproliferative effekt blev observeret i patientafledte cellelinjer (BTCOE -4765 og -4795) ud over U251-cellelinjen. På nuværende tidspunkt er det ukendt for forfatterne, hvorfor cellelinjen, BTCOE-4536, ikke blev påvirket af GBMF-behandling, og vi kan ikke give nogen rimelig begrundelse. Omfanget af GBMF antiproliferativ effekt (15–34%) er sammenligneligt med det, der observeres med hepatocellulære carcinom-specifikke frekvenser i fem hepatocellulære carcinom-cellelinjer (19–47%) [7, 8] og med brystkræftspecifikke frekvenser i seks brystkræftcellelinjer (10–20%) [8, 9], henholdsvis. GBMF-kræftstamcellehæmmende effekter (36–56%) ligger også i samme område som observeret i hepatocellulær karcinom og brystkræftcellelinjer efter eksponering for tumorspecifikke frekvenser, dvs. henholdsvis 38–58% og 27–79%. Eksperimenterne viser, at kun GBMF-specifikke frekvenser har antiproliferative og kræftstamcellehæmmende effekter. Faktisk var behandling med hepatocellulære carcinom-specifikke frekvenser (HCCMF) ikke til at skelne fra HAM-eksponering.
En agnostisk genomisk tilgang førte til opdagelsen af, at GBMF blokerer væksten af GB-celler ved at modulere “Mitotic Roles of Polo-Like Kinase”-vejen. Denne vej er involveret i reguleringen af cellecykluskinetikken og er blevet identificeret som et potentielt terapeutisk mål ved GB. Modulation af “Mitotic Roles of Polo-Like Kinase”-vejen er forbundet med forstyrrelse af den mitotiske spindel i GB-celler [20, 21]. For yderligere at karakterisere GBMF’s indvirkning på denne vej undersøgte vi centriolernes biologi. CEP-152 og PLK-4 er essentielle for dannelsen af centrioler, hvor CEP-152-rekruttering fører til PLK-4 scaffold-switching og omplacering af PLK-4, hvilket fører til færdiggørelsen af dattercentriolen i G1-fasen af mitosen. Stigningen i mitotisk spindelforstyrrelse, overekspression af CEP152 og PLK-4, eller potentielt undertrykkelse af nedbrydningen af PLK-4, kan føre til en stigning i antallet af centrioler, og derfor kan hver modercentriol nukleere mere end én dattercentriol ad gangen, hvilket kan forstyrre den mitotiske mekanisme [20, Desuden har offentliggjorte data vist, at modulation til PLK-4-udtryk kan forårsage belastning i mitotisk trofasthed [23–26].
Denne rapport viser, at GBMF antiproliferative og kræftstamne cellehæmmende effekter afhænger af Ca2+ tilstrømning gennem CACNA1H, Cav3.2 T-type VGCC. Selvom CACNA1H er den samme bioantenne for tumorspecifik AM RF EMF, identificeret hos patienter med tumorer fra bryst, lever og hjerne [5, 7, 9], resulterer Ca2+-influx gennem CACNA1H i kræftceller aktivering af forskellige signalveje i disse tre tumortyper. Brystkræftspecifikke frekvenser aktiverer CAMKII/p38 MAPK ved brystkræft [9], hepatocellulære karcinom-specifikke frekvenser aktiverer IP3/DAG i hepatocellulært karcinom [7], og GB-specifikke frekvenser aktiverer Mitotiske roller af Polo-lignende kinase i GB, som vist i denne rapport. De tumorspecifikke frekvenssæt for HCC, brystkræft og GB er mere end 60% forskellige i sammensætning [5]. Tumorspecifikke frekvenser synes at være en nødvendig komponent i de antiproliferative effekter, der observeres i hepatocellulært karcinom [7, 8], brystkræft [8, 9] og i GB, som vist i denne rapport. Faktisk blev der ikke observeret nogen antiproliferativ effekt, når tumorceller blev udsat for ikke-tilsvarende tumorspecifikke frekvenser. Vi postulerer derfor, at tumorspecifikke frekvenser udløser et bestemt sæt instruktioner, som kun det matchende ‘frekvenssæt – kræfttype’ kan fortolke nøjagtigt (Figur 6). Demodulation af tumorspecifikke frekvenser vil sandsynligvis resultere i specifikke mønstre af Ca2+-influx. Hvis tumorspecifikke frekvenssæt er en unik signatur, og Cav3.2 er punktet for demodulation af signalet, oversættes den tumorspecifikke frekvenssignatur så til et specifikt mønster og intensitet af Ca2+ pust? Det er meget muligt, da Ca2+ signalkinetik påvirker, hvordan information behandles for at kode/dekode Ca2+ signaler, koreografien af responser for at sikre specifik og effektiv signalering samt den overordnede tidsmæssige gearing, så Ca2+ signaler har varige fysiologiske effekter [27]. Det er tidligere blevet beskrevet, at gen-transkription af B-lymfocytter opnås gennem amplitudemodulation af calciumsignalering [28, 29]. Desuden kan Ca2+-oscillationer fremkalde øget genekspression sammenlignet med et ‘fast niveau’ i lymfocytter [30]. Dolmetsch et al. demonstrerede, hvordan downstream-effektorer kan afkode information indeholdt i amplituden og varigheden af calciumsignaler [29]. Mere generelt har Ca2+ evnen til at overføre information gennem brug af frekvensmodulation og amplitudemodulation [28]. Begrænsning af tilstrømningssignaleringen gennem Cav3.2-kanalen ville muliggøre levering af information, der viser rumlig og tidsmæssig formbarhed og er i overensstemmelse med en diskret og specifik respons. Derfor foreslår vi, at kræftceller reagerer på tumorspecifikke frekvenser ved at afkode modulationsfrekvenserne til Ca2+-signaler, som blokerer tumorigene veje i kræftcellen (Figur 6).
Selvom forskellige frekvenser aktiverer forskellige veje i specifikke tumortyper, er karakteren og omfanget af de observerede anticancereffekter ens, dvs. reduceret stammetilstand, mangel på apoptose, proliferativ hæmning, mitotisk spindelforstyrrelse og tumor formindskning eller tumor stabilisering hos patienter [7–9]. Det antyder, at tumorspecifikke frekvenser resulterer i lignende sluteffekter i forskellige tumortyper gennem aktivering af tumorspecifikke veje.
Derudover identificeres tumorspecifik AM RF EMF hos patienter med lignende tumortype uanset subtype, f.eks. inkluderer brystkræftspecifikke frekvenser hyppigheder fra brystkræftpatienter med forskellige subtyper (ER+/PR+, Triple Negative, Claudin-lavt osv.) [5]. Derfor kunne glioblastom-specifikke frekvenser bruges til at behandle alle former for glioblastom. Glioblastom-specifikke frekvenser ville dog ikke blive brugt til behandling af meningeomer. For at behandle meningeomer skal meningeomspecifikke frekvenser identificeres hos patienter med en diagnose meningeom [5]. Desuden har tumor-specifikke frekvenser ingen indvirkning på ikke-maligne væv, så normale raske celler ville ikke blive påvirket [7–9].
Ligesom det, der er observeret hos patienter med brystkræft og hepatocellulært karcinom, viser denne rapport gennemførligheden af denne behandlingsmetode hos patienter med malignt gliom og giver evidens for kræftbekæmpende aktivitet hos en af dem. Vi har tidligere rapporteret en dosimetrianalyse af den systemiske levering af intrabuccalt administreret AM RF EMF. Vi karakteriserede den samlede specifikke absorptionshastighed (SAR, dvs. målet for den energi, kroppen absorberer ved eksponering for RF EMF) samt den organspecifikke SAR [7]. Kort sagt er den helkropslige SAR (wbSAR) for AM RF EMF 1,35 mW/kg med en maksimal rumlig SAR (psSAR), over 1 g væv, fra 146 til 352 mW/kg [7]. Disse værdier ligger godt under International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP) standardsikkerhedsgrænser (helkrops-SAR på 80 mW/kg eller maksimal rumlig SAR på 2000 mW/kg) [31]. Ved vurdering af organspecifikke SAR-værdier fandt vi, at hjernens grå substans (0,04–0,20 mW/kg), hjernens hvide substans (0,02–0,0,10 mW/kg) og midthjernen (0,06–0,20 mW/kg) har gennemsnitlige SAR-områder, der igen ligger langt under ICNIRP’s standardsikkerhedsgrænser [7]. De kliniske data, der rapporteres her, giver yderligere evidens for, at AM RF EMF er en målrettet systemisk behandling, hvilket vises ved dens evne til at blokere tumorvækst i hjernen [9], knoglen [5], binyren [5], leveren [5, 7, 16] og lungen [16].
Tumor Treating Fields (TTF) har været et paradigmeskifte inden for onkologi, især i forhold til behandling af glioblastom [3, 14] og, mere nyligt, for behandling af mesotheliom [32]. TTF (Novocure-enhed) og AM RF EMF (TheraBionic-enhed) er begge kategoriseret af Medicare som varigt medicinsk udstyr til behandling af kræft. Selvom TTF og AM RF EMF grundlæggende adskiller sig i forhold til signalet, der leveres til menneskekroppen, er der nogle ligheder med hensyn til deres respektive virkningsmekanismer, såsom mitotisk spindelforstyrrelse [10]. Intratumoral Ca2+-influx er rapporteret ved eksponering af GB-celler for TTF [15]. Dog afhænger Ca2+-tilstrømningen af CACNA1C med TTF [15], mens den afhænger af CACNA1H med AM RF EMF, som vist i denne rapport.
Sammenfattende, selvom de to rapporterede tilfælde har begrænsninger og kun udgør foreløbige data, demonstrerer de gennemførligheden af denne nye behandlingsmetode hos patienter med primære hjernetumorer. AM RF EMF-antitumoraktivitet i flere GB-cellelinjer berettiger både prækliniske og kliniske studier af TheraBionic-enheden i denne patientpopulation [7, 9].
Referencer
1. Czarnywojtek A, Borowska M, Dyrka K, Van Gool S, Sawicka-Gutaj N, Moskal J, Kościński J, Graczyk P, Hałas T, Lewandowska AM, Czepczyński R, Ruchała M. Glioblastoma Multiforme: The Latest Diagnostics and Treatment Techniques. Pharmacology. 2023; 108:423–31. https://doi.org/10.1159/000531319. [PubMed].
2. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, et al, and European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352:987–96. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043330. [PubMed].
3. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, Barnett GH, Zhu JJ, Henson JW, et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 314:2535–43. https://doi.org/10.1001/jama.2015.16669. [PubMed].
4. Gourd E. Tumour-treating fields complement glioblastoma treatment. Lancet Oncol. 2018; 19:e145. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30088-3. [PubMed].
5. Barbault A, Costa FP, Bottger B, Munden RF, Bomholt F, Kuster N, Pasche B. Amplitude-modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer: discovery of tumor-specific frequencies and assessment of a novel therapeutic approach. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28:51. https://doi.org/10.1186/1756-9966-28-51. [PubMed].
6. Pasche B, Jimenez H, Zimmerman J, Pennison M, Wang M, Posey J, Forrero-Torres A, Carpenter JT, Brezovich I, Blackstock AW, Costa FP, Barbault A. Systemic treatment of cancer with low and safe levels of radiofrequency electromagnetic fields amplitude-modulated at tumor-specific frequencies. In: Rosch PJ, ed. Bioelectromagnetic and Subtle Energy Medicine. Boca Raton, FL: CRC Press. 2015; 299–305. https://doi.org/10.1201/b17978.
7. Jimenez H, Wang M, Zimmerman JW, Pennison MJ, Sharma S, Surratt T, Xu ZX, Brezovich I, Absher D, Myers RM, DeYoung B, Caudell DL, Chen D, et al. Tumour-specific amplitude-modulated radiofrequency electromagnetic fields induce differentiation of hepatocellular carcinoma via targeting Cav3.2 T-type voltage-gated calcium channels and Ca2+ influx. EBioMedicine. 2019; 44:209–24. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.034. [PubMed].
8. Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, Yi N, Yang CT, Ramaker R, Absher D, Myers RM, Kuster N, Costa FP, Barbault A, Pasche B. Cancer cell proliferation is inhibited by specific modulation frequencies. Br J Cancer. 2012; 106:307–13. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.523. [PubMed].
9. Sharma S, Wu SY, Jimenez H, Xing F, Zhu D, Liu Y, Wu K, Tyagi A, Zhao D, Lo HW, Metheny-Barlow L, Sun P, Bourland JD, et al. Ca2+ and CACNA1H mediate targeted suppression of breast cancer brain metastasis by AM RF EMF. EBioMedicine. 2019; 44:194–208. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.038. [PubMed].
10. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, Schatzberger R, Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 2004; 64:3288–95. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-04-0083. [PubMed].
11. Jimenez H, Blackman C, Lesser G, Debinski W, Chan M, Sharma S, Watabe K, Lo HW, Thomas A, Godwin D, Blackstock W, Mudry A, Posey J, et al. Use of non-ionizing electromagnetic fields for the treatment of cancer. Front Biosci (Landmark Ed). 2018; 23:284–97. https://doi.org/10.2741/4591. [PubMed].
12. Kirson ED, Dbalý V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, Mordechovich D, Steinberg-Shapira S, Gurvich Z, Schneiderman R, Wasserman Y, Salzberg M, Ryffel B, et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104:10152–57. https://doi.org/10.1073/pnas.0702916104. [PubMed].
13. Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, Sherbo S, Bomzon Z, Urman N, Itzhaki A, Cahal S, Shteingauz A, Chaudhry A, et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Sci Rep. 2015; 5:18046. https://doi.org/10.1038/srep18046. [PubMed].
14. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V, Kirson ED, Taillibert S, Liebermann F, Dbalý V, Ram Z, Villano JL, Rainov N, et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer. 2012; 48:2192–202. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.04.011. [PubMed].
15. Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schüler U, Zips D, Eckert F, Huber SM. Alternating Electric Fields (TTFields) Activate Cav1.2 Channels in Human Glioblastoma Cells. Cancers (Basel). 2019; 11:110. https://doi.org/10.3390/cancers11010110. [PubMed].
16. Costa FP, de Oliveira AC, Meirelles R, Machado MC, Zanesco T, Surjan R, Chammas MC, de Souza Rocha M, Morgan D, Cantor A, Zimmerman J, Brezovich I, Kuster N, et al. Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with very low levels of amplitude-modulated electromagnetic fields. Br J Cancer. 2011; 105:640–48. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.292. [PubMed].
17. Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ, Brezovich I, Morgan D, Mudry A, Costa FP, Barbault A, Pasche B. Targeted treatment of cancer with radiofrequency electromagnetic fields amplitude-modulated at tumor-specific frequencies. Chin J Cancer. 2013; 32:573–81. https://doi.org/10.5732/cjc.013.10177. [PubMed].
18. Blackstock AW, Benson AB, Kudo M, Jimenez H, Achari PF, McGrath C, Kirchner V, Wagner LI, O’Connell NS, Walker K, Pasche VK, D’Agostino R, Barbault A, et al. Safety and Efficacy of amplitude-modulated radiofrequency electromagnetic fields in advanced hepatocellular carcinoma. 4open. 2021; 4:3. https://doi.org/10.1051/fopen/2021003.
19. Barr FA, Silljé HH, Nigg EA. Polo-like kinases and the orchestration of cell division. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5:429–40. https://doi.org/10.1038/nrm1401. [PubMed].
20. Park SY, Park JE, Kim TS, Kim JH, Kwak MJ, Ku B, Tian L, Murugan RN, Ahn M, Komiya S, Hojo H, Kim NH, Kim BY, et al. Molecular basis for unidirectional scaffold switching of human Plk4 in centriole biogenesis. Nat Struct Mol Biol. 2014; 21:696–703. https://doi.org/10.1038/nsmb.2846. [PubMed].
21. Liu Z, Sun Q, Wang X. PLK1, A Potential Target for Cancer Therapy. Transl Oncol. 2017; 10:22–32. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2016.10.003. [PubMed].
22. Bettencourt-Dias M, Hildebrandt F, Pellman D, Woods G, Godinho SA. Centrosomes and cilia in human disease. Trends Genet. 2011; 27:307–15. https://doi.org/10.1016/j.tig.2011.05.004. [PubMed].
23. Swallow CJ, Ko MA, Siddiqui NU, Hudson JW, Dennis JW. Sak/Plk4 and mitotic fidelity. Oncogene. 2005; 24:306–12. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208275. [PubMed].
24. Kleylein-Sohn J, Westendorf J, Le Clech M, Habedanck R, Stierhof YD, Nigg EA. Plk4-induced centriole biogenesis in human cells. Dev Cell. 2007; 13:190–202. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2007.07.002. [PubMed].
25. Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA. The Polo kinase Plk4 functions in centriole duplication. Nat Cell Biol. 2005; 7:1140–46. https://doi.org/10.1038/ncb1320. [PubMed].
26. Ko MA, Rosario CO, Hudson JW, Kulkarni S, Pollett A, Dennis JW, Swallow CJ. Plk4 haploinsufficiency causes mitotic infidelity and carcinogenesis. Nat Genet. 2005; 37:883–88. https://doi.org/10.1038/ng1605. [PubMed].
27. Boulware MJ, Marchant JS. Timing in cellular Ca2+ signaling. Curr Biol. 2008; 18:R769–76. https://doi.org/10.1016/j.cub.2008.07.018. [PubMed].
28. Berridge MJ. The AM and FM of calcium signalling. Nature. 1997; 386:759–60. https://doi.org/10.1038/386759a0. [PubMed].
29. Dolmetsch RE, Lewis RS, Goodnow CC, Healy JI. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration. Nature. 1997; 386:855–58. https://doi.org/10.1038/386855a0. [PubMed].
30. Dolmetsch RE, Xu K, Lewis RS. Calcium oscillations increase the efficiency and specificity of gene expression. Nature. 1998; 392:933–36. https://doi.org/10.1038/31960. [PubMed].
31. International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP). Guidelines for limiting exposure to time-varying electric, magnetic, and electromagnetic fields (up to 300 GHz). International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection. Health Phys. 1998; 74:494–22. [PubMed].
32. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, Mencoboni M, Planchard D, Chella A, Crinò L, Krzakowski M, Rüssel J, Maconi A, et al. Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20:1702–9. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30532-7. [PubMed].
33. International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP). Guidelines for Limiting Exposure to Electromagnetic Fields (100 kHz to 300 GHz). Health Phys. 2020; 118:483–24. https://doi.org/10.1097/HP.0000000000001210. [PubMed].
34. Capstick M, Gong Y, Pasche B, Kuster N. An HF exposure system for mice with improved efficiency. Bioelectromagnetics. 2016; 37:223–33. https://doi.org/10.1002/bem.21969. [PubMed].
35. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25:402–8. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262. [PubMed].
Læs mere her:
